法甲联赛直播在线观看
您当前位置:首页 > 资讯动态 > 技术资讯

技术资讯

scientific

N-氨甲酰谷氨酸的药用小知识

发布时间:2023-09-12 关注:2196



2003年1月24日,Carglumic acid (卡谷氨酸片)获得欧盟(EMEA)批准,用于治疗新生儿先天性 N一乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺失引起的高血氨症。2010年3月18日,通过FDA批准,应用治疗NAGS缺乏症引起的急性高氨血症。2023年6月29日,国家药品监督管理局(NMPA)官网公示,Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的5.1类新药卡谷氨酸分散片在中国获批。根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)优先审评公示,该药本次获批的适应症为成人及儿童高氨血症患者。公开资料显示,卡谷氨酸分散片是一款血液疾病治疗药物,其有效成分卡谷氨酸是一个合成的N-乙酰谷氨酸(NAG)结构类似物——N-氨甲酰谷氨酸(NCG


图1:中国国家药监局(NMPA)官网公示图


   1

 N-氨甲酰谷氨酸概述



NCGN-carbamylglutamate),中文名称为N-氨甲酰谷氨酸,分子式为C6H10N2O5,相对分子量为190.15Da,外观和性状是白色或白色结晶粉末,在20℃下,水中溶解度2.23g/100g,室温饱和溶液条件下pH2.5,是N-乙酰谷氨酸(N-acetylglutamateNAG)的结构类似物。


图2:NCG和NAG的结构式


   2

 N-氨甲酰谷氨酸作用



NCG在机体内与NAG有相同的功效,发挥作用参与机体尿素循环,NAG是内源合成的限速酶-氨基甲酰磷酸合成酶-1CPS-1)的变构催化剂,是精氨酸合成途径的必需辅助因子。但是外源补充NAG,在小肠和胞液中被降解,不能进入线粒体起作用。相较于NAGNCG的性质稳定,难被机体降解,半衰期长。


图3:细胞内精氨酸合成图


NCG可以激活氨甲酰磷酸合成酶(CPS),加速尿素循环,降低血氨浓度,是促进精氨酸内源性合成的关键物质。精氨酸可产生NO和多胺(腐胺、亚精胺、精胺),NO在免疫系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、外周神经系统、中枢神经系统等方面有重要作用。

图4:NCG作用机理图


   3

 N-氨甲酰谷氨酸医药应用



NCG为主研制的药物主要应用于高氨血症的治疗和预防,此类药物被命名为卡谷氨酸分散片,英文商品名为Carbaglu。氨是一种神经毒性化合物,通过肝酶从尿素循环中解毒。一些遗传或获得性疾病可使血液中氨浓度升高,由于氨对星形胶质细胞的毒性作用,对中枢神经系统造成严重损害。生理状态下,人体可以通过尿素循环、合成谷氨酰胺、肾脏泌氨等方式使氨的浓度维持在较低水平。当血氨>55μmol/L或新生儿血氨>80μmol/L时,可诊断为高氨血症,临床表现为肌张力降低、惊厥发作、呕吐、厌食蛋白倾向和精神行为异常等。如果不及时治疗,高氨血症可以在几小时至几个月内出现引起神经系统恶化。

起初,卡谷氨酸分散片被FDA批准作为标准护理疗法的辅助疗法,治疗NAGS缺乏症引起的急性高氨血症,以及用于NAGS缺乏症引起的慢性高氨血症的维持治疗。20211月,FDA又批准卡谷氨酸分散片的新适应症,辅助标准治疗方案,用于儿童和成人患者丙酸血症(PA)或甲基丙二酸血症(MMA)所致急性高氨血症的治疗。有研究表明,NCGNAG可作为CPS1的激活辅助因子,口服可恢复尿原功能并使感染患者的氨水平正常化。此外,Tubili等研究发现,由甲基丙二酸血症MMA引起的急性高氨血症通过将Carbaglu作为标准护理辅助治疗中,Carbaglu (50mg/kg/天)治疗7 - 16个月后,代谢失代偿发作次数和严重程度下降。患者食欲改善,体重增加,天然蛋白质摄入量增加。研究人员通过这项研究推断,除了在急性高氨血症治疗中的短期和长期益处外,Carbaglu的出现更为严重PAMMA患者的长期治疗提供有效且良好的方法。

图5:卡谷氨酸作用机制图

注:卡谷氨酸是N-乙酰谷氨酸(NAG)的结构类似物,可以替代NAG去有效激活尿素循环关键酶氨甲酰磷酸合成酶1CPS1),绕过上游通路异常、有效恢复尿素循环,降低血氨。

NCG除了可以用于预防高血氨症、还可以治疗遗传性疾病枫糖尿症,同时可以作为营养强化剂或保健品显著增加肌肉含量。截止目前,以NCG为主的药物主要在国外研究较多,国内主要应用于动物生产中。今年NMPA官网公示,卡谷氨酸分散片正式在中国获批,相信以后N-氨甲酰谷氨酸也将会为中国的医疗行业提供一定的帮助。

参考文献:
[1] 2023年06月29日药品批准证明文件送达信息发布. Retrieved June 29 , 2023.
[2] RECORDATI RARE DISEASES: CARBAGLU® (Carglumic Acid) Tablets 200mg Receives U.S. FDA Approval for a New Indication to Treat Acute Hyperammonemia Associated with Propionic Acidemia and Methylmalonic Acidemia.Retrieved Jan 26,2021.
[3] Gs R, Ff L, M D, et al. Hyperammonemia in Inherited Metabolic Diseases[J]. Cellular and molecular neurobiology, 2021.
[4] F T, F P, Mr C, et al. Management of methylmalonic acidemia (MMA) with N-carbamylglutamate: A case report from Italy[J]. Molecular genetics & genomic medicine, 2023, 11(1): e2073.
[5] 林丽花,王长康,王全溪.N-氨甲酰谷氨酸的研究进展[J].福建畜牧兽医,2012,34(05):31-34.
[6] Yoshi M, Aoki K, Akeda H, et al. Management of acute metabolic decompensation in maple syrup urine disease: a multi-center study. Pediatrics International. 1999, 41(2):132-137.


END






咨询热线
微信平台
回到顶部